Ο Ηρακλής ήρθε στην Καλυδώνα και ζητούσε για γυναίκα του την κόρη του Οινέα, Δηιάνειρα. Λέγεται πως για να παντρευτεί την όμορφη κόρη, ο ημίθεος αναγκάστηκε να παλέψει μα τον Αχελώο που είχε πάρει την μορφή ταύρου και του έσπασε το ένα του κέρατο. Για να πάρει πίσω το κέρατο ο Αχελώος αναγκάστηκε να το εξαγοράσει δίνοντας ως αντίτιμο το γνωστό Κέρας της Αμάλθειας.
Η Αμάλθεια ήταν κόρη του Αιμονίου και είχε ένα κέρατο ταύρου. Αυτό όπως υποστήριζε ο Φερεκύδης είχε τέτοια δύναμη ώστε παρείχε άφθονο φαγητό ή ποτό σ’ όποιον το επιθυμούσε. Η Αμάλθεια ήταν η κατσίκα που έδωσε το γάλα της στις νύμφες Αδράστεια και Ίδη για να θρέψουν τον Δία. Το κέρας της που με εκείνο έδιναν το γάλα στον πατέρα των Θεών, έγινε το σύμβολο της αφθονίας. Ο Ζεύς από ευγνωμοσύνη προς αυτήν την έκανε αστερισμό και το δέρμα της το χρησιμοποίησε για την κατασκευή της Αιγίδας του. Αλλά και κόρη του Ωκεανού την λένε που μαζί με την αδερφή της Μέλισσα έθρεψαν τον Δία με γάλα κατσίκας και μέλι.
Ο Ηρακλής παντρεύεται την Δηιάνειρα και με την βοήθεια των Καλυδωνίων εκστρατεύει κατά των Θεσπρωτών και καταλαμβάνει την πόλη Εφύρα στην οποία βασιλιάς της είναι ο Φύλας. Εκεί ο Ηρακλής συνευρίσκεται με την αρχοντοπούλα Αστυόχη, απ’ την οποία γεννιέται ο Τληπόλεμος.
Ενώ βρισκόταν στην Θεσπρωτία μήνυσε στον Θέσπιο να κρατήσει επτά παιδιά του. Απ’ αυτά,τα τρία να τα στείλει στην Θήβα και τα άλλα τέσσερα στην Σαρδηνία για να την αποικήσουν. Σ’ ένα γλέντι όμως που έκανε με τον πεθερό του Οινέα και ενώ ο υπηρέτης Εύνομος καθώς σερβίρει το κρασί κατά λάθος το χύνει στα χέρια του ήρωα, εκείνος μ’ ένα ράπισμα μόνο, τον σκοτώνει. Ο Αρχιτέλης πατέρας του Εύνομου συγχωρεί τον Ηρακλή καταλαβαίνοντας πως χωρίς να το θέλει έγινε αυτός ο φόνος. Όμως ο ήρωας θέλησε να τιμωρηθεί σύμφωνα με τον νόμο. Έτσι πήγε στην Τραχίνα στον Κήυκα, ως εξόριστος. Πήρε όμως μαζί του και την Δηιάνειρα και καθώς είχαν φθάσει στην Αιτωλία, κοντά στον Εύηνο ποταμό, συναντιούνται με τον Κένταυρο Νέσσο.
Αυτός καθόταν εκεί και περνούσε τους διαβάτες στην άλλη πλευρά του ποταμού παίρνοντας αντίτιμο γι’ αυτή την εξυπηρέτηση, όπως οι θεοί του είχαν ορίσει γιατί ήταν δίκαιος, όπως εκείνος έλεγε. Ο Ηρακλής φυσικά δεν χρειάστηκε την βοήθειά του, αλλά όμως για την Δηιάνειρα ήταν απαραίτητη. Και όντως έτσι έγινε και την πέρασε στην απέναντι όχθη. Εκεί όμως προσπάθησε να την βιάσει και στις φωνές της για βοήθεια ο Ηρακλής τοξεύει τον Νέσσο και τον βρίσκει η σαϊτιά στην καρδιά. Καθώς όμως εκείνος ξεψυχούσε είπε στην Δηιάνειρα πως αν ήθελε να κρατήσει τον άνδρα της μακριά από απιστίες έπρεπε να πάρει το αίμα του μαζί με το σπέρμα που έπεσε στην γη και αναμιγνύοντάς τα να έφτιαχνε ένα φίλτρο γι’ αυτό τον σκοπό. Πράγματι εκείνη τον πίστεψε και κράταγε μαζί της το μίγμα αυτό αγνοώντας πως το αίμα του Νέσσου είχε δηλητηριαστεί από το τόξο του Ηρακλή.